Assassin’s Creed II je epický příběh o rodině, pomstě a spiknutí zasazený do noblesního a přesto brutálního prostředí renesanční Itálie. Enzo se spřátelí s Leonardem da Vincim, pustí se do křížku s nejmocnějšími florenskými rodinami a odvážně se pohybuje kanály Benátek, kde se naučí mistrovství cechu vrahů.